VISTO: El Tratado de Asunción, el Protocolo de Ouro Preto, la Resolución Nº 91/93 del Grupo Mercado Común, y la Recomendación Nº 49/96 del SGT Nº 3 “Reglamentos Técnicos”.
Que los progresos registrados en la síntesis y elaboración de nuevos y eficaces principios activos de uso médico humano, demandan una normativa para la realización de investigaciones de farmacología clínica en los Estados Partes del MERCOSUR.
Que es necesario salvaguardar la dignidad de las personas sujetas a estudios de farmacología clínica.
Que se debe asegurar el derecho a la integridad física, síquica y moral de las personas sujetas a estudio.
Que es función de las autoridades sanitarias de los Estados Partes asegurar que las investigaciones de Farmacología Clínica realizadas con medicamentos y especialidades medicinales que se enmarquen en las normas actualmente existentes sobre Farmacología Clínica, en los países con alta Vigilancia Sanitaria y en las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud, tanto en sus aspectos científicos como técnicos y jurídicos, así como las declaraciones de Nüremberg (1948) y de las Asambleas Médicas Mundiales de Helsinki (1964); de Tokio (1975); de Venecia (1983) y de Hong Kong (1989).
EL GRUPO MERCADO COMUN RESUELVE:
Art. 1- Aprobar los documentos “Guía de Buenas Prácticas de Investigación Clínica” y “Glosario”, que figuran en los Anexos I y II y forman parte de la presente Resolución.
Art. 2- La presente Resolución no se aplicará a estudios realizados en seres humanos sin fines fármaco clínicos y/o terapéuticos.
Art. 3 - Los organismos competentes de los Estados Partes encargados de implementar esta Resolución serán:
Argentina :ANMAT - (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología médica),
Brasil: Secretaria de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde,
Paraguay: Dirección de Vigilancia Sanitaria del Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social,
Uruguay: Ministerio de Salud Pública.
Art. 4 La presente Resolución entrará en vigencia el 1/3/97.
XXIV GMC - Fortaleza, 13/12/96
CONTENIDO TÍTULO I.- PRINCIPIOS GENERALES, ÁMBITO DE APLICACIÓN Y ALCANCES. CAPÍTULO I: PRINCIPIOS GENERALES. PAGINA 3 CAPÍTULO II : DEL ÁMBITO DE APLICACIÓN Y ALCANCES. PAGINA 3
TÍTULO II.-
OBLIGACIONES E INCUMPLIMIENTOS. CAPÍTULO III: DE LA AUTORIZACIÓN, SEGUIMIENTO Y CONTRALOR DEL ESTUDIO POR PARTE DE LA AUTORIDAD SANITARIA. PAGINA 4 CAPÍTULO IV: DE LOS REQUISITOS DE LOS INVESTIGADORES Y DE LOS PATROCINANTES. PAGINA 5 CAPÍTULO V: DEL INCUMPLIMIENTO DE LA PRESENTE NORMATIVA. PAGINA 7
TÍTULO III.- REQUERIMIENTOS Y DOCUMENTOS
CAPÍTULO VI: DE LOS REQUISITOS BÁSICOS. PAGINA 8 CAPÍTULO VII: DE LA DOCUMENTACIÓN GENERAL A SER PRESENTADA. PAGINA 8
CAPÍTULO VIII: DE LOS CENTROS DONDE SE LLEVARÁ A CABO LA INVESTIGACIÓN. PAGINA 9 CAPÍTULO IX: DE LOS REQUERIMIENTOS ÉTICOS. PAGINA 9 CAPÍTULO X: DE LA INFORMACIÓN PRECLÍNICA. PAGINA 10 CAPÍTULO XI: DE LA INFORMACIÓN CLÍNICA. PAGINA 17 CAPÍTULO XII: DE LA PARTICIPACIÓN DE AUDITORÍAS INDEPENDIENTES. PAGINA 25 CAPÍTULO XIII: DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS CON PSICOFÁRMACOS. PAGINA 26
TÍTULO I PRINCIPIOS GENERALES, ÁMBITO DE APLICACIÓN Y ALCANCES. CAPÍTULO I. PRINCIPIOS GENERALES En toda investigación en Farmacología Clínica deberá prevalecer el bienestar individual de los sujetos sometidos a estudio, por sobre los intereses de la ciencia y de la comunidad. La realización de ensayos de investigación en Farmacología Clínica debe llevarse a cabo con estricta observación de los principios científicos reconocidos y con escrupuloso respeto por la integridad física y psíquica de los individuos involucrados. Los estudios clínicos deberán estar precedidos por estudios de investigación preclínica, pudiendo comenzarse los ensayos de investigación en Farmacología Clínica, en el momento que los resultados de tales estudios, permitan inferir que los riesgos para la salud de los sujetos en estudio son previsibles y no significativos. Los ensayos de investigación en Farmacología Clínica podrán incluir sujetos sanos o enfermos. Los costos provenientes de la investigación clínica, serán afrontados por el patrocinante, si lo hubiere, o por el grupo investigador. CAPÍTULO II. DEL ÁMBITO DE APLICACIÓN Y DE LOS ALCANCES. Para llevar a cabo investigaciones de Farmacología Clínica tanto en sus Fases I, II y III así como los de Fase IV (estudios controlados,estudios de farmacoepidemiología y/o de farmacovigilancia) y de Biodisponibilidad y/o Bioequivalencia, los sujetos de existencia física o ideal deberán solicitar autorización de la autoridad sanitaria del Estado Parte, dando cumplimiento previamente a los requisitos que se detallan a continuación. No quedan encuadrados dentro de la presente norma los estudios en seres humanos sin fines farmaco-clínicos y/o terapéuticos.
TÍTULO II OBLIGACIONES E INCUMPLIMIENTOS CAPÍTULO III.
DE LA AUTORIZACIÓN, SEGUIMIENTO Y CONTRALOR DEL ESTUDIO
La autoridad de aplicación para la autorización, seguimiento y contralor de las investigaciones de Farmacología Clínica será la autoridad sanitaria del Estado Parte, la que evaluará la información presentada, controlará el cumplimiento de lo establecido en la presente norma durante el transcurso de la investigación y realizará un análisis de los resultados obtenidos.
A tal efecto procederá a:
1.- Evaluar la información contenida en los Capítulos VI, VII, VIII, IX, X, XI , XII y XIII) del presente Anexo, pudiendo: aprobarla, objetarla, o rechazarla, en todos los casos por razones debidamente fundamentadas.
2.- Concurrir a los centros donde se estén llevando a cabo investigaciones de Farmacología Clínica, con el objeto de evaluar el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Investigación Clínica.
3.- Examinar el Formulario de Registro Clínico Individual que forme parte del protocolo autorizado.
4.- Reunir, examinar y/o interrogar (cuando correspondiere) a los sujetos incluidos en el estudio.
5.- Aconsejar la modificación del diseño del estudio durante su curso, o la interrupción por causas debidamente fundamentadas.
6.- Aprobar, objetar o rechazar la selección del/los centro/s propuestos para llevar a cabo el estudio, mediante informe debidamente fundamentado.
7.- Registrar los estudios de Farmacología Clínica. En dicho registro deberá figurar el seguimiento detallado y el grado de avance de los mismos.
8.- Analizar y evaluar las comunicaciones periódicas y final de los investigadores., pudiendo ser aprobadas, rechazadas u objetadas, mediante la indicación de modificaciones y/o solicitud de aclaraciones .
9.- Interrumpir la continuidad del estudio, cuando mediaren causas debidamente fundamentadas (reacciones adversas graves, ineficacia, violaciones al protocolo, incumplimiento parcial o total del consentimiento informado y firmado, falseamiento de la información o violación de la presente norma).
CAPÍTULO IV.
DE LOS REQUISITOS DE LOS INVESTIGADORES Y DE LOS PATROCINANTES.
A.- DE LOS INVESTIGADORES
El investigador principal deberá:
1.- Responzabilizarse por la realización del estudio clínico en conformidad con el Protocolo autorizado.
2.- Respetar las Buenas Prácticas de Investigación Clínica.
3.- Informar a los pacientes con el objeto de obtener el Consentimiento Informado debidamente firmado.
4. - Proponer y comunicar a los comités de ética, de docencia e investigación ( si los hubiere ) y al patrocinante (si lo hubiere), quienes comunicarán a la autoridad sanitaria cualquier modificación al protocolo original, debidamente fundamentada la que deberá ser previamente autorizada.
5.- Archivar la información registrada ( Formulario de Registro Clínico individual ), durante el estudio y después de finalizado el mismo durante un plazo mínimo de cinco años contados a partir de la fecha de presentación del informe final a la autoridad sanitaria.
6.- Asegurar el volcado riguroso de toda la información en el Formulario de Registro Clínico Individual.
7.- Poner a disposición de la autoridad sanitaria, de los comités de ética, de docencia e investigación (si lo hubiere) , del patrocinante (si lo hubiere) y del monitor externo ( en caso de existir ), toda la información que le sea requerida por los mismos.
8.- Asegurar la confidencialidad de la información en las etapas de preparación, ejecución y finalización del estudio, así como de la identidad de las personas incorporadas al mismo.
9.- Tomar las medidas adecuadas en caso de reacciones adversas graves o inesperadas y poner inmediatamente en conocimiento de las mismas a los comités de ética, de docencia e investigación ( si lo hubiere ), al patrocinante (si lo hubiere) y al auditor externo ( en caso de existir ) quienes pondrán en conocimiento de dichas reacciones adversas graves a la autoridad sanitaria, así como a las autoridades del establecimiento de salud en el cual se lleva a cabo el estudio.
En el caso de recciones adversas graves, tratándose de estudios multicéntricos llevados a cabo en Estados Parte, la Autoridad Sanitaria del Estado Parte donde se haya detectado la reacción adversa, comunicará la misma a las autoridades sanitarias de los otros Estados Parte.
10.- Presentar una comunicación periódica en plazos no mayores a 6 meses y una comunicación final (en un plazo no mayor de 180 días posteriores a la finalización del estudio), a los comités de ética, de docencia e investigación ( si lo hubiere ), y al patrocinante (si lo hubiere) quienes elevarán dicha comunicación a la autoridad sanitaria.
11.- Mantener bajo custodia la totalidad del material utilizado en el estudio (medicamentos, especialidades medicinales, placebos, instrumentos, etc.) siendo responsable del uso correcto de los mismos.
B.- DEL PATROCINANTE
1.- Solicitar la autorización para la realización del estudio clínico al establecimiento de salud donde se llevará a cabo el mismo.
2.- Solicitar autorización a la autoridad de aplicación de la presente normativa, para la realización del estudio clínico.
3.- Proponer al investigador principal, cuya experiencia profesional debe comprobar mediante la autorización pertinente.
4.- Facilitar al investigador principal toda la información química, farmacéutica, toxicológica y farmacológica ( experimental y clínica ), que garantice la seguridad del medicamento o especialidad medicinal, así como toda la información adicional necesaria para la correcta conducción del estudio, en la fase de la investigación que motiva el mismo.
5.- Asegurar la vigilancia del estudio mediante la monitorización del mismo.
6.- Asegurar el cumplimiento de la presentación de las comunicaciones periódicas y de la comunicación final previstas en la presente normativa.
CAPÍTULO V.
DEL INCUMPLIMIENTO DE LA PRESENTE NORMATIVA.
1.- Cualquier incumplimiento no debidamente aclarado de la presente normativa, una vez iniciado el estudio dará motivo a la cancelación del mismo en el o los centro/s infractor/es.
2.- El falseamiento de la información requerida por la presente norma, así como de los datos relacionados con los estudios llevados a cabo antes, durante o después de su presentación dará lugar a la suspensión del estudio, sin perjuicio de las acciones penales a que hubiere lugar.
TÍTULO III REQUERIMIENTOS Y DOCUMENTOS
CAPÍTULO VI.
DE LOS REQUISITOS BÁSICOS.
Se deberá presentar la información básica que se detalla a continuación: 1.- Nombre/s genérico/s (DCI o similar) sigla de investigación. 2.- Clasificación ATC ( Anatomical, Therpeutic, Chemical ) si la poseyere o, en su defecto clasificación hasta el 4º nivel de la misma. 3.- Clasificación CAS (Chemical Abstract Service). 4.- Propiedades físico-químicas. 5.- Fórmula cuali-cuantitativa. 6.- Forma/s farmacéutica/s a estudiar. 7.-Todo producto de origen biológico deberá poseer un clara metodología de identificación y de valoración que asegure la uniformidad del preparado a estudiar. 8.- No se aceptará para investigación clínica, ningún medicamento que no posea una correcta identificación de su/s principio/s activo/s, excipientes (colorantes, edulcorantes, conservadores, etc) contenidos en el producto. 9.- Cuando se realicen estudios que incluyan materiales obtenidos de plantas, deberá identificarse y estandarizarse el extracto u otra forma famacéutica a ser investigada.
CAPÍTULO VII. DE LA DOCUMENTACIÓN GENERAL A SER PRESENTADA.
1.- Curriculum vitae del investigador responsable del estudio. 2.-Consentimiento firmado del investigador responsable del estudio y de los profesionales que participarán del mismo ( documentación original o fotocopia autenticada ). 3.-Declaración jurada por la cual el o los investigadores se comprometen expresamente a respetar la letra y el espíritu de la declaraciones de Nüremberg, Helsinki y Tokio, respetar los derechos de los pacientes y proteger a los sujetos en experimentación clínica ( documentación original o fotocopia autenticada ). 4.- Autorización del Comité de Docencia e Investigación ( si lo hubiere ) del centro donde se realizará el estudio ( documentación original o fotocopia autenticada ). 5.- Autorización de Comité de Ética ( documentación original o fotocopia autenticada ). 6.- Fotocopia de la Declaración de Helsinki.
CAPÍTULO VIII.
DE LOS CENTROS DONDE SE LLEVARÁ A CABO EL ESTUDIO.
Se indicará claramente :dirección, código postal, teléfono, facsímil y correo electrónico (si lo hubiere) de cada uno de los centros donde se desarrollará el estudio.
CAPÍTULO IX.
DE LOS REQUERIMIENTOS ÉTICOS.
1.- Comité de Ética:
Los investigadores principales deberán garantizar la participación de un Comité de Ética independiente de los investigadores intervinientes en el ensayo clínico. Los mismos estarán compuestos por personas provenientes de diferentes ámbitos, incluyendo profesionales de distintas disciplinas y personas o entidades de probada trayectoria en aspectos relacionados con la ética, y la defensa de los derechos humanos. Este Comité podrá, cuando lo considere necesario realizar consultas con expertos en temas específicos
2.- Consentimiento informado:
Será requisito indispensable para la autorización de un ensayo clínico, la presentación de un formulario de consentimiento informado, que será firmado por el paciente/voluntario sano, en presencia de por lo menos un testigo de acuerdo a la legislación vigente en cada uno de los Estados Parte. El mismo sólo será válido, cuando exista constancia fehaciente que el paciente haya sido informado de la confidencialidad de la información, de los objetivos, métodos, ventajas previstas, opciones terapéuticas y posibles riesgos inherentes al estudio, así como de las incomodidades que éste pueda acarrearle, y que es libre de retirar su consentimiento de participación en cualquier momento sin explicar las causas, con excepción de los casos en que mediaren causas que pongan en peligro la salud o la vida del paciente/ voluntario sano, debidamente justificadas. Ello no deberá derivar en perjuicio alguno para el paciente/ voluntario sano. El incumplimiento de este requisito dará motivo a la inmediata cancelación del ensayo clínico en los Centros infractores por parte de la autoridad sanitaria competente, sin perjuicio de las acciones legales que puedan corresponder de acuerdo a la legislación vigente en cada Estado Parte.
En el caso que el paciente/ voluntario sano no pueda prestar por sí el consentimiento, deberá recabarse el mismo de quienes resulten ser sus representantes, según lo establezca la legislación vigente en cada Estado Parte.
3.- Reclutamiento de sujetos a incluir en estudios clínicos:
En el caso que para el reclutamiento de sujetos se utilicen avisos en medios de comunicación, los mismos deberán ser autorizados por un comité de ética. No deberá indicarse en forma ímplicita o explícita que el producto en investigación es eficaz y/o seguro o que es equivalente o mejor que otros productos existentes. CAPÍTULO X DE.LA INFORMACIÓN PRECLÍNICA. La información preclínica será la adecuada para justificar la naturaleza, escala y duración del ensayo. La información preclínica deberá presentarse, sin excepción, cuando se deban realizar estudios de Farmacología Clínica de Fases I y II, ajustadas a las características del producto a investigar. En el caso de investigaciones de farmacología clínica de Fase III la información preclínica será la apropiada y necesaria para planificar y conducir esta fase de la investigación. Para los estudios de bioequivalencia de medicamentos en fase IV, no será imprescindible la presentación de la información preclínica Cuando se deban realizar estudios de Farmacología Clínica en fase IV o con especialidades medicinales que cuentan con productos similares autorizados para su comercialización en países de alta vigilancia sanitaria, se procederá a presentar una síntesis bibliográficamente fundamentada de la información preclínica necesaria. 1.- Presentación de la información 1.1.- Material y Métodos: 1.1.1.- Plan Experimental detallado y fundamentado. 1.1.2.- Producto empleado con indicación de número de lote, número de protocolo de control de calidad del mismo, fecha de vencimiento etc.
1.1.3.- Animales utilizados y/o modelos sustitutivos con indicación de número, especie, cepa, sexo, edad, peso, etc. 1.1.4.- Condiciones experimentales con indicación de dosis, frecuencia y vías de administración, tipo de alimentación, etc. 1.2.- Resultados: Los resultados obtenidos, favorables o no, deberán ser presentados en su totalidad, consignando los gráficos, fotografías, tablas, datos originales y cuando corresponda el correspondiente análisis estadístico, en forma tal que permitan una evaluación crítica e independiente de la interpretación de los autores.
1.3.- Discusión de los resultados y conclusiones:
Los datos surgidos del estudio deberán analizarse de manera tal que la conclusión permita caracterizar al medicamento en estudio, farmacológica y toxicológicamente, poniendo de manifiesto sus acciones farmacológicas, posibles efectos colaterales y su margen de seguridad. 1.4.- Bibliografía. 1.5.- Excipientes: Para todo excipiente sin antecedentes de utilización en medicina humana , deberán presentarse estudios completos que avalen la seguridad en su empleo 2.- Los estudios deberán incluir:
2.1- Objetivos: 2.1.1.- Propiedades farmacológicas y potencial terapéutico del compuesto a estudiar relacionándolas en forma cuali y cuantitativa con la indicación terapéutica que se preconiza. 2.1.2.- Margen de seguridad y efectos adversos previsibles en las condiciones de empleo terapéutico en el hombre. 3. Farmacología preclínica.
3.1.- Farmacodinamia: Los estudios farmacodinámicos deberán demostrar el efecto terapéutico previsto del medicamento y los posibles mecanismos de acción de su/s principio/s activo/s. Estos estudios deberán hacerse extensivos a los principales órganos y sistemas para determinar no solo el efecto terapéutico previsto sino revelar otros posibles efectos, ya sean convenientes desde el punto de vista terapéutico o nocivos. Se realizarán estudios de: 3.1.1. Farmacodinamia especial: deberán demostrarse los efectos farmacodinámicos en relación con las indicaciones propuestas: curvas dosis/efecto, tiempo/efecto, etc. 3.1.2. Farmacodinamia general: deberán realizarse estudios sobre los sistemas: cardiovascular, respiratorio, nervioso central, nervioso vegetativo, neuromuscular, urinario, endocrino, digestivo, etc. 3.1.3.- Interacciones farmacodinámicas: deberán realizarse estudios que permitan inferir las posibles interacciones de este tipo. 3.1.4.- Mecanismo de acción posible: deberán describirse el /los mecanismo/s de acción del/ de los principio/s activo/s surgidos de los estudios. 3.2.- Farmacocinética Los estudios farmacocinéticos servirán para establecer la velocidad y magnitud de la absorción, el modelo de distribución, los tipos de biotransformación, la velocidad y vías de eliminación y la localización del principio activo en los tejidos. Deberán realizarse estudios de: 3.2.1. Farmacocinética con dosis única. 3.2.2. Farmacocinética después de administración repetida. 3.2.3. Distribución en animales normales y gestantes. 3.2.4. Biotransformación.
3.2.5. Excreción.
3.2.6. Interacciones farmacocinéticas.
4.- Toxicología Preclínica.
4.1.- Toxicología general: se realizarán estudios de:
4.1.1. Toxicidad aguda : los estudios deberán ser realizados en no menos de tres especies de las cuales una deberá ser no roedora. Deberán utilizarse por lo menos dos vías de administración, una de las cuales estará relacionada con la que se preconiza para el uso terapéutico propuesto, y la otra deberá asegurar la absorción del fármaco. Deberá consignarse: 4.1.1.1. Aparición y duración de los efectos tóxicos, relación dosis-efecto y su reversibilidad, diferencias relacionadas con la vía de administración para el uso terapéutico propuesto, y la otra vía asegurará la absorción del fármaco. 4.1.1.2. Síntomas de toxicidad y causas de muerte.
4.1.1.3. Parámetros bioquímicos y hematológicos.
4.1.1.4. Observaciones clínicas y anatomopatológicas.
4.1.1.5. Dosis tóxica estimada.
4.1.2. Toxicidad subaguda a dosis repetida.
Deberá realizarse en al menos dos especies, una de las cuales deberá ser no roedora. La duración deberá ser de 12 a 24 semanas de acuerdo a la naturaleza del producto, empleo terapéutico propuesto y especie animal utilizada. (Tabla I). La vía de administración deberá estar en relación con el empleo terapéutico propuesto. Se deberán utilizar no menos de tres dosis, la mayor deberá producir efectos tóxicos demostrables y la menor deberá relacionarse con la dosis terapéutica propuesta teniendo en cuenta la sensibilidad de la especie utilizada. Deberá consignarse: 4.1.2.1. Aparición de los efectos tóxicos, relación dosis-efecto y su reversibilidad, diferencias relacionadas con el sexo y la especie. 4.1.2.2. Morbilidad y mortalidad.
4.1.2.3. Parámetros bioquímicos , hematológicos y de nutrición (evolución del peso, consumo de agua, etc.).
4.1.2.4. Observaciones clínicas y anatomopatológicas.
4.1.2.5. Dosis de no efecto tóxico.
4.1.2.6. Dosis tóxica.
4.1.2.7. Órganos blanco.
4.1.3. Toxicidad crónica (a dosis repetida).
Se deberán utilizar no menos de dos especies, una de las cuales será no roedora. La duración no será menor de 24 semanas de acuerdo a la naturaleza del producto, empleo terapéutico propuesto y especie animal utilizada. (Tabla I). La vía de administración deberá estar en relación al empleo terapéutico propuesto. Se deberán utilizar no menos de tres dosis, la mayor deberá producir efectos tóxicos demostrables y la menor deberá relacionarse con la dosis terapéutica propuesta teniendo en cuenta la sensibilidad de la especie utilizada. Deberá consignarse: 4.1.3.1. Aparición de los efectos tóxicos, relación dosis-efecto, y su reversibilidad, diferencias relacionadas con el sexo y la especie. 4.1.3.2. Morbilidad y mortalidad.
4.1.3.3. Parámetros bioquímicos, hematológicos y de nutrición (evolución del peso, consumo de agua, etc.).
4.1.3.4. Observaciones clínicas y anatomopatológicas.
4.1.3.5. Dosis de no efecto tóxico.
4.1.3.6. Dosis tóxica estimada.
4.1.3.7. Órganos blancos.
Tabla I: PAUTAS GENERALES QUE DEBERÁN OBSERVARSE ACERCA DEL TIEMPO DE ASMINISTRACIÓN EN LOS ESTUDIOS TOXICOLÓGICOS
PERÍODO DE ADMINISTRACIÓN EN EL HOMBRE PERÍODO PROPUESTO EN MÁS DE UNA ESPECIE DE ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓN
DOSIS ÚNICA O EN PEQUEÑO NÚMERO
DOS SEMANAS, POR LO MENOS
HASTA CUATRO SEMANAS
TRES A VEINTISEIS SEMANAS
MÁS DE CUATRO SEMANAS VEINTISEIS SEMANAS POR LO MENOS, SIN INCLUIR LOS ESTUDIOS DE CARCINOGENICIDAD
4.2.- Toxicidad especial.
Se realizarán estudios tendientes a demostrar:
4.2.1. Efectos sobre la fertilidad. 4.2.2. Estudios de embriotoxicidad (principalmente teratogenicidad) y toxicidad peri y postnatal. Deberán presentarse estudios realizados en no menos de dos especies, una de las cuales deberá ser no roedora. Deberán emplearse no menos de tres niveles de dosis, la mayor deberá ser subtóxica
4.2.2. Actividad mutagénica.
Deberá demostrarse mediante pruebas:
4.2.2.1. In vivo.
4.2.2.2. In vitro, con y sin activación metabólica.
4.2.3. Potencial oncogénico/carcinogénico.
Deberá demostrarse mediante pruebas:
4.2.3.1. In vivo.
4.2.3.2. In vitro.
4.2.4. Otros estudios: Cuando sea necesario se realizarán e informarán los resultados de: 4.2.4.1. Estudios de irritación local (dérmica, ocular, rectal, vaginal etc.). 4.2.4.2. Estudios de sensibilización
4.2.4.3. Otros estudios programados de acuerdo a la naturaleza del producto
CAPÍTULO XI. DE LA INFORMACIÓN CLÍNICA. La documentación que se presentará deberá proveer los elementos que a continuación se detallan: 1.- Información General Ver Capítulo III. PRINCIPIOS BÁSICOS. 2.- Información Clínica: 2.1. Fase del proceso de investigación clínica. Se especificará y fundamentará la Fase de investigación clínica en la cual se llevará a cabo el estudio (I, II, III o IV). 2.2. Estudios de Fase I. Deberá presentarse toda la información preclínica necesaria. Los mismos se llevarán a cabo en centros debidamente equipados y autorizados a tal efecto. Es el primer estudio realizado en seres humanos de un nuevo principio activo o nueva formulación, llevado a cabo generalmente en voluntarios sanos ( Excepcionalmente, para determinadas patologías en pacientes ). Estos estudios tienen por objeto establecer una evaluación preliminar de la seguridad . Es recomendable que la dosis máxima a ser alcanzada sea 1/10 de la dosis considerada segura en los estudios preclínicos , realizados en la especie que haya demostrado ser la más sensible o en aquella con más estrecha similitud biológica al hombre , del perfil farmacocinético, y cuando sea posible, un perfil farmacodinámico. Las personas incorporadas en esta fase no deberán ser expuestas a más de tres dosis del fármaco en estudio. El incremento de la dosis se realizará de manera cautelosa ( no superando el doble de la dosis anterior ). Después de la administración de cada dosis se realizarán los pertinentes estudios de tolerancia. Esta fase se lleva a cabo en un número reducido de personas.
Estos estudios tienen por objeto establecer los parámetros farmacocinéticos a dosis únicas y/o dosis multiple y en especial, la biodisponibilidad absoluta de la forma farmacéutica a fin de establecer la dosis y régimen posológico. Al mismo tiempo se realiza una evaluación de la seguridad del preparado.
2.3. Estudios en Fases II , III y IV. Deberá presentarse información detallada acerca de las observaciones realizadas durante las fases previas incluyendo información preclínica.
Fase II
Estudio Terapéutico Piloto
Los objetivos del Estudio Terapéutico Piloto son demostrar la actividad y establecer la seguridad a corto plazo del principio activo en pacientes afectados de una determinada enfermedad o condición patológica. Los estudios se realizan en un número limitado de personas y frecuentemente, son seguidos de un estudio comparativo. En esta fase también se determinan los rangos de dosis apropiados y los regímenes de administración. De ser posible, también, se establecen las relaciones dosis-respuesta, con el objeto de obtener antecedentes sólidos para el diseño de estudios terapéuticos ampliados (Fase III).
Fase III
Estudio Terapéutico Ampliado
Son estudios realizados en grandes y variados grupos de pacientes ,con el objeto de determinar :
3.1. El Balance Riesgo/Beneficio a corto y largo plazo de la/s formulación/es del principio activo.
3.2. De manera global el valor terapéutico relativo.
Se exploran en esta fase el tipo y perfil de las reacciones adversas más frecuentes, así como características especiales del medicamento y/o especialidad medicinal (por ejemplo interacciones clínicamente relevantes, principales factores modificatorios del efecto, tales como la edad, etc.).
El diseño de los estudios será preferentemente aleatorizado y doble ciego, siendo también aceptables otros diseños, por ejemplo los de seguridad a largo plazo. Generalmente estos estudios se realizan teniendo en cuenta las que serán las condiciones normales de utilización del medicamento y/o especialidad medicinal.
Fase IV
Estudios Postcomercialización
Son estudios llevados a cabo luego de comercializado el medicamento y/o especialidad medicinal.
Estos estudios son ejecutados de acuerdo a sobre la base de las características con que fue autorizado el medicamento y/o especialidad medicinal. Generalmente son Estudios de Vigilancia Postcomercialización, para establecer el valor terapéutico ,la aparición de nuevas reacciones adversas y/o confirmación de la frecuencia de aparición de las ya conocidas y las estrategias de tratamiento.
En los estudios de Fase IV, se deben seguir las mismas pautas éticas y científicas aplicadas a los estudios de fases anteriores.
Luego que un medicamento y/o especialidad medicinal ha sido comercializado, los estudios clínicos diseñados para explorar nuevas indicaciones, nuevos métodos de administración, o nuevas combinaciones (asociaciones),etc., son considerados como estudios de nuevo medicamento y/o especialidad medicinal.
En esta fase se llevan a cabo también los estudios específicos de Farmacoepidemiología , Farmacovigilancia y Bioequivalencia. Estos estudios tienen por objeto establecer el valor terapéutico, efecacia del producto, la aparición de nuevas reacciones adeversas y/o confirmación de la frecuencia de aparición de las ya conocidas (estrategia de tratamiento) y posible aparición de nuevas propiedades terapéuticas - inclusión de un plan de reporte de Farmacovigilancia sistematizada -. 3.- Protocolo.
Se deberá elaborar y presentar para su autorización un documento que contenga la siguiente información:
3.1. Información general.
3.1.1. Título del proyecto.
3.1.2. Nombre del/los investigadores responsables.
3.1.3. Nombre/s del/los centros donde se llevará a cabo el estudio.
3.1.4. Profesión de las personas que colaborarán con el estudio (médico, bioquímico, farmacéutico, químico, enfermera, estadístico, u otros prfesionales de la salud.
3.1.5. Nombre del patrocinante (si lo hubiere).
3.2. Justificación y Objetivos.
3.2.1. Objetivos del estudio.
3.2.2. Razones para su ejecución.
3.2.3. Antecedentes e informaciones esenciales, con las referencias bibliográficas respectivas.
3.3. Aspectos éticos.
3.3.1. Consideraciones éticas generales sobre el estudio, desde el punto de vista de los derechos de las personas sujetas a estudio.
3.3.2. Descripción de la forma en que las personas sanas o enfermas ,sujetas a estudio, serán informadas y modelo de formulario de consentimiento informado.
3.4. Cronograma de trabajo:
3.4.1. Descripción del cronograma de trabajo con especificación de los tiempos de comienzo, duración y finalización.
3.5. Diseño del estudio.
3.5.1. Fase de la farmacología clínica en la que se desarrollará el estudio.
3.5.2. E specificación del tipo de estudio: controlado, piloto, cruzado, ciego u otros de acuerdo a las caractrísticas del medicamento en estudio.
3.5.3. Descripción del método de aleatorización.
3.5.4. Descripción del diseño del estudio cruzado, paralelos, u otros.
3.5.5. Especificación de los factores de reducción de sesgos, si correspondiere.
3.6. Criterios de selección.
3.6.1. Especificación de la muestra (voluntarios sanos, pacientes), incluyendo rangos de edad, sexo, grupo étnico si correspondiere, factores pronósticos, etc.
3.6.2. Criterios diagnósticos de admisión, claramente especificados.
3.6.3. Descripción exhaustiva de los criterios de inclusión y exclusión en el estudio.
3.6.4. Descripción de criterios de retiro del estudio.
3.7. Tratamientos.
3.7.1. . Descripción del/los tratamientos a administrar a los grupos mencionando en forma clara el/los producto/s a utilizar especificando los principios activos, forma/s farmacéuticas, concentraciones tanto para los grupos con tratamiento, como controles.
3.7.2. Descripción de los períodos en los que se administrará cada uno de los tratamientos en cada uno de los grupos.
3.7.3. Justificación ética y científica del empleo de placebos en caso que los mismos sean utilizados.
3.7.4. Descripción de la/s dosis, forma/s y vía/s de administración.
3.7.5. Normas de utilización de los tratamientos concomitantes, cuando los mismos sean utilizados.
3.7.6. Descripción de las medidas a implementar para garantizar la utilización segura del/los producto/s en estudio.
3.7.7. Descripción de las medidas para promover y controlar el riguroso cumplimiento de las instrucciones referidas al desarrollo del estudio.
3.8. Evaluación de la eficacia.
3.8.1. Especificación de los parámetros seleccionados de evaluación a utilizar.
3.8.2. Descripción del/los método/s de medición y registro de los efectos producidos sobre los prámetros seleccionados por el/los producto/s en estudio.
3.8.3. Descripción de los análisis y procedimientos especiales a utilizar (farmacocinéticos, clínicos, de laboratorio, imagenológicos, etc.) en relación al seguimiento de los parámetros seleccionados y al posible riesgo de la investigación clínica.
3.9. Eventos y Efectos adversos.
3.9.1. Metodología empleada para el registro de los eventos y/o efectos adversos.
3.9.2. Descripción de las conductas a seguir en caso de verificarse complicaciones.
3.9.3. Especificación del sitio donde se encontrarán puestos a resguardo los sobres lacrados con los códigos del estudio y de los procedimientos para proceder a su apertura en caso de emergencia.
3.9.4. Información sobre la notificación de eventos y/o efectos adversos graves, incluyendo quién informará, a quién serán elevados y plazo para su entrega que será de 48 ( cuarenta y ocho ) horas.
3.10. Aplicación práctica.
3.10.1. Matriz específica y detallada para todas las etapas y procedimientos.
3.10.2. Especificación de los posibles desvíos del protocolo e instrucciones de los procedimientos a seguir en caso de presentarse los mismos.
3.10.3. Especificación de las obligaciones y responsabilidades dentro del equipo de investigación.
3.10.4. Consideraciones sobre la confidencialidad de la información.
3.11. Registro de la información
3.11.1. Procedimientos para el archivo general de la información registrada y de las listas especiales de pacientes. Los registros deberán permitir una identificación fácil de cada voluntario (sano o enfermo), debiendose incluir una copia del Formulario de Registro Individual.
3.11.2. Procedimientos para el tratamiento y procesamiento de registros de eventos y efectos adversos con el/los producto/s en estudio.
3.12. Evaluación de la información y metodología estadística a emplear.
3.12.1. Descripción de la forma en que serán evaluados los resultados obtenidos.
3.12.2. Metodología informática a utilizar.
3.12.3. Descripción del/los método/s de tratamiento de la información surgida de las personas que se retiraron el estudio.
3.12.4. Control de calidad de los métodos y procesos de evaluación.
3.12.5. Descripción pormenorizada de los métodos estadísticos a utilizar.
3.12.6. Número de pacientes/voluntarios sanos que integrarán la muestra.
3.12.7. Fundamentación de la elección del tamaño de la muestra, incluyendo cálculos sobre la potencia de la prueba y su justificación clínica.
3.12.8. Nivel de significación estadística a ser utilizado.
3.12.9. Normas para la finalización del estudio.
3.13. Bibliografía.
Se adjuntarán las referencias bibliográficas utilizadas para la confección del Protocolo.
3.14. Resumen del Protocolo.
Se incluirá un resumen del Protocolo presentado . 3.15. Formulario de Registro Clínico Individual.
Deberá contener, mínimamente, la siguiente información:
3.15.1. Nombre del investigador principal y del Centro donde se lleva a cabo el estudio.
3.15.2. Fecha, lugar e identificación del estudio . 3.15.3. Identificación de la persona en estudio.
3.15.4. Edad, sexo, altura, peso y raza (si correspondiere) de la persona.
3.15.5. Características particulares (hábitos, por ejemplo de fumar, dieta especial, embarazo, tratamientos anteriores, etc.).
3.15.6. Diagnóstico (indicación para la cual el producto en estudio es administrado de acuerdo al protocolo).
3.15.7. Cumplimiento de los criterios de inclusión y exclusión.
3.15.8. Duración del padecimiento. Tiempo transcurrido desde la última crisis (si correspondiere).
3.15.9. Dosis, esquema terapéutico y administración del medicamento. Información sobre el cumplimiento del tratamiento.
3.15.10. Duración del tratamiento.
3.15.11. Empleo concomitante de otros medicamentos y/o intervenciones terapéuticas no farmacológicas.
3.15.12. Regímenes dietéticos (si correspondiere).
3.15.13. Registro de las evaluaciones de cada parámetro estudiado (cualitativo y/o cuantitativo).
3.15.14. Los exámenes de laboratorio y/o controles biológicos, se asentarán en planillas que responderán al siguiente diseño (Tabla II) : Tabla II.- MODELO DE PLANILLA DE REGISTRO DE EXÁMENES DE LABORATORIO.-
Examen de laboratorio Valor normal para el laboratorio EXÁMENES REGISTRADOS
Inicial Subsiguientes I II III IV V Terminal
Se inscribirán aquí los exámenes que se lleven a cabo Cada examen de laboratorio llevará como dato en esta columna los valores normales para la técnica empleada
Se utilizarán tantas planillas individuales como lo requiera el estudio.
3.15.15. Registro de eventos y/o efectos adversos (tipo, duración, intensidad, etc.), consecuencias y medidas tomadas.
3.15.16 Razones para la salida del estudio y/o violaciones de los códigos establecidos.
3.16. Principios activos y/o placebos: El o los principios activos en estudio, o los placebos empleados, deberán estar rotulados con una leyenda que los identifique por su nombre genérico o su número de registro y que exprese el destino de investigación que tendrán los mismos.
3.17. Combinaciones (Asociaciones): Se admitirán los estudios de farmacología clínica de las mismas cuando se hallen científicamente fundamentadas y deberán ajustarse a las pautas anteriormente expuestas.
3.18. Modificaciones al protocolo: Toda modificación a los protocolos de investigación y sus anexos, deberá ser comunicada previamente a las autoridades de aplicación de la presente norma.
CAPÍTULO XII.
DE LA PARTICIPACIÓN DE AUDITORÍAS INDEPENDIENTES.
En el caso de participación de una Auditoría Independiente, contratada por el patrocinante, se hará constar dicha circunstancia con la documentación que la acredite, así como la dirección, código postal, teléfono, facsímile y correo electrónico de la auditoría contratada. La presencia de una auditoría independiente no exime al investigador principal de la responsabilidad que le compete de acuerdo a lo exigido en el Capítulo IV de la presente norma.
CAPÍTULO XIII.
DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS CON PSICOFÁRMACOS.
Los protocolos de ensayos clínicos con psicofármacos requerirán para su aprobación una declaración jurada de la Dirección Técnica del laboratorio patrocinante, detallando qué lote/s de producción se utilizarán y un listado completo de los médicos participantes autorizados a recibir el /los psicofármaco/s motivo del ensayo.
Asimismo, la totalidad de estos médicos firmará una declaración por la que individualmente se hacen responsables de la correcta distribución del psicofármaco y se comprometen a no entregar la medicación sujeta a ensayo clínico, excepto a los pacientes participantes en el estudio, bajo la pena de las sanciones más severas que prescribe la ley.
La Dirección Técnica y la Dirección Médica o Departamento Médico o estructura análoga del laboratorio patrocinante en conjunto con el investigador principal, informarán a la autoridad sanitaria competente cada 3 (tres) meses y por escrito, sobre la marcha del ensayo clínico. Tal informe tendrá el carácter de Declaración Jurada e incluirá el número de pacientes ingresados, la cantidad de medicamento o especialidad medicinal utilizados y el tiempo que cada paciente lleva de tratamiento. La falta a este requerimiento será sancionada con la cancelación del ensayo clínico, sin perjuicio de otras sanciones que correspondieren de acuerdo a la ley vigente.
En el caso que el estudio no sea patrocinado por ningún laboratorio, se deberán tomar los recaudos expresados anteriormente en cuanto a responsabilidad del/los profesionales intervinientes, registro de la especialidad medicinal en estudio y de los pacientes que la reciban.